吗啡、芬太尼的镇痛效果为何这么好？是否有可能去除其成瘾等副作用？最近，中国科学院上海药物研究所的科学家们从分子结构入手，揭示了其中的作用机制，为推动开发新型治疗疼痛的高效低毒阿片类药物奠定了重要基础。北京时间11月10日23点，国际顶级学术期刊《细胞》以长文形式在线发表了该论文。

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这项研究由中国科学院上海药物研究所徐华强团队、谢欣团队以及王明伟团队等合作完成。他们解析并报道了芬太尼、吗啡、奥塞利定等阿片类镇痛药物分别激活μOR的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活μOR的作用机制。

疼痛，尤其是慢性疼痛，是一类常见的、病理机制复杂多样的神经精神类疾病。据2020年中国疼痛医学发展报告显示，我国慢性疼痛患者群体已超过3亿人，且仍在不断增长。如今，疼痛已发展成当前社会继癌症和心脑血管疾病之后的第三重大健康问题，开发高效且安全的镇痛药是当前医疗卫生领域的重大需求。

阿片类药物是目前应用最为广泛且高效的镇痛药物。几千年前，人类就开始使用罂粟来镇痛镇静。不过，这类药物具有诸多毒副作用，包括成瘾、呼吸抑制、便秘等。它们与阿片类药物的药效作用如影随形，难以摆脱，也被称为“阿片危机”。

可否能让阿片类药物毒副作用尽量减小，只发挥镇痛镇静的长处？目前已上市的阿片类药物，如吗啡、芬太尼，都是通过作用于人体内G蛋白偶联受体（GPCR）家族中的阿片受体，尤其是μ型阿片受体（μOR）发挥作用。不过，芬太尼与其受体μOR相互作用的分子机制长期处于未知状态，上海药物所的研究团队就想从此入手，从根本上破解难题。

在这项研究中，研究人员首先通过冷冻电镜技术分别解析了人源μOR结合芬太尼、吗啡、DAMGO等平衡性激动剂以及多个G蛋白偏向性激动剂的三维结构。

研究发现，相比于吗啡，芬太尼在μOR占据了额外的结合“口袋”，再加上一些特殊“小动作”，使其受体激活活性比吗啡高出50-100倍。顺藤摸瓜，研究人员还搞清楚了芬太尼的“兄弟子侄”们为何会具有不同活性。

研究人员还发现，芬太尼等与μOR跨膜区有着更广泛均衡的相互作用，并使得μOR的胞内端结构域更为紧缩。“这有利于μOR与arrestin的结合，也解释了平衡性激动剂表现arrestin活性的分子机理。”徐华强告诉记者，基于这些发现，研究人员可以基于芬太尼分子骨架，设计出不同活性的新型衍生物，作为镇痛镇静剂的新药候选分子。

这项最新研究，系统阐释了阿片受体结合偏好性药物和非偏好性药物的模式，并且突破性地找到了介导两条信号通路的关键结合特征。“这让我们对阿片受体的通路选择机制‘知其然，也知其所以然’。”中科院院士裴钢认为，该成果不仅推动了对阿片类药物分子机制的理解，也为基于结构的药物设计和研发奠定了基石。

作者：许琦敏

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责任编辑：任荃

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